미국이 유럽에 소개된 이후에도 미주 서부해안 도시는 세계에 잘 알려져있지 않았다. 16세기경 몇 몇의 탐험가들이 캘리포니아 연안을 항해했으나 샌프란시스코 지역은 계속 미지의 땅으로 남아 있었다. 1769년에 스페인을 통해서 처음으로 유럽에 알려지게 되었으며 지역적 특성 및 군사적 중요성을 인식한 스페인 군대가 현재의 골든게이트에 요새를 건설하고 전도사업을 펼쳤다. 스페인의 힘이 쇠퇴함에 따라 해외지역의 군사기지 및 식민지 관리가 소홀해진 틈을 타 멕시코가 1821년에 스페인으로부터 독립하자 이 지역은 한때 멕시코에 귀속되기도 하였다.
북가주는 1848년 1월 24일 엘도라도(El Dorado)에서 발견된 금을 시발점으로 시작된 골드러시(Gold Rush)에 의하여 1849년부터 1852년까지 약25만명의 이주민이 유입되었으며 1849년에는 샌프란시스코의 인구가 매 10일마다 2배로 증가하기도 했다.
이때 동부로부터 목숨을 걸고 이곳으로 이주한 생존자 49명에 의하여 49ers(Forty-Niners)라는 단어가 생기게 되었다.
골드러시는 스페니쉬 멕시칸을 소수민족으로 전락시켰으며 또한 이곳으로 이주한 사람들에게도 꿈보다는 실망을 주었다. 유입된 인구에 의하여 샌프란시스코는 산업도시로 급속히 바뀌었으며 삶의 질은 나빠졌다. 열악한 주거환경과 치안부재는 이주민들에게 많은 고통과 질병을 유발시켰다. 1850년에는 전염병(콜레라)이 발생하여 약 500여명이 사망하기도 했다.
1865년 남북전쟁이 끝나고 샌프란시스코는 새롭게 태어나기 시작했다. 15,000여 개의 건축물이 완성되었으며, Wells Fargo Bank, cliff house등 새로운 비지니스가 문을 열었으며 젊은 소설가 Mark Twain이 이곳에서 활동을 시작했으며 (Quote: Bob Hirst. 'Mark Twain is all over the map when he's writing here. He' s going to the theater, he's reporting on the police, he's going to the city council meetings. I think there is no doubt in my mind at all that much of what we value in Mark Twain as a writer was learned here in San Francisco,') 1870년 Golden Gate Park이 건설되기 시작하였고 1873년 Cable Car가 처음으로 샌프란시스코를 달리기 시작했다.
1906년 4월 18일 오전 5시12분(수요일) 샌안드리아 지진대에서 지진이 발생하였다. 진도 8.3의 지진은 처음에는 도시가 바닷물처럼 출렁였으며 조금 후부터 도시가 화염에 휩싸였다. 화염은 거침없이 도시전체에 번졌으나 다행히 4일 후(토요일) 내린 비에 의해 화재는 진화 되었다. 미 역사상 최대의 금액인 10억불의 피해액이 발생했으며 지진이 끝난 후 도시 재건작업이 시작되었다. A.P. Giannini는(현재 Bank of America) 융자업무를 재개했으며, 5월에는 수 천채의 집에 가스공급이 재개되었고, 2만3천 개의 가로등에 불을 밝힐 수 있게 되었다, 가을에는 4만명의 근로자들이 샌프란시스코에서 정상업무를 재개할 수 있었으며 샌프란시스코는 문화의 도시로 탈바꿈하는 계기가 되었다.
1922년 처음으로 라디오 방송국이 설립되었으며, 1923년 샌프란시스코 오페라가 문을 열었다. 1930년 대공황은 한번 더 도시를 침체 하에 빠지게 했으나, 1933년 최첨단의 교량기술로 세계에서 가장 긴 Bay Bridge 건설이 시작되었으며 또한 세계에서 가장 아름다운 다리 Golden Gate Bridge도 같은 해에 건설되기 시작했다. Golden Gate Bridge는 약 8만 마일의 철사(cable)와 10만톤의 철강재를 들여 1937년 5 월28일에 준공하였다.
1960년대에 들어서 베이 지역은 Civil right의 메카로 자리잡았으며, Woodstock등을 통한 많은 음악가를 배출하기도 하였다.(ex. Singer: Calos Santana) 흑인 민권운동가 말콤 엑스(Malcolm X)의 영향을 받은 흑인 무장그룹 Black Panther당이 오클랜드에서 1966년 결성되었으며 1970대 에는 Gay들에 의하여 Castro지역이 형성되었으며 1977년에 샌프란시스코 Board of Supervisors에 당선된 Harvey Milk는 Gay로서 전국적으로 충격을 주기도 하였다. 이는 개방적인 Mayor George Moscone의 암살로 이어지는 비극을 초래하였다. 1977년 샌프란시스코 Geary에 근거를 둔 종교단체(후에 상항중앙장로교회가 건물을 매임하였음)가 Jonestown에서 유토피아를 건설을 꿈꾸었으나 900명의 자살사건으로 세계를 경악하게 만들기도 하였다.
샌프란시스코 남쪽 산호세에서 80년대부터 불기 시작한 컴퓨터 열기는 Steves Jobs and Wozniak에 의하여 Apple computers를 탄생시켰고 Sun Microsystems, HP, CISCO 등 많은 다국적기업이 이 곳을 근거로 활동하기 시작했으며, 프로 풋볼에서 49ers는 전설의 Joe Montana를 탄생시켰다. 1989년 10월 발생한 진도 6.9의 지진은 60명의 사상자와 60억불의 피해를 보았으나 생활에 큰 혼란을 주진 않았다.
인터넷 발전에 의하여 발생한 제 2의 Gold Rush는1999년 Silicon Valley에 3만개의 기업창출과 함께 21세기의 장을 열었다.
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